Васкулит такаясу. Системные

Артериит Такаясу, резистентный к стандартной иммуносупрессивной терапии, успешно лечений ингибитором фактора некроза опухоли — инфликсимабом

Артериит Такаясу (неспецифический аортоартериит) — системное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением крупных и средних сосудов, развивающееся у лиц моложе 50 лет и приводящее к стенозу (окклюзии), дилатации (аневризме) аорты и/или её ветвей. Прогноз заболевания определяется наличием органных поражений: сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда), головного мозга (инсульт), почек (ишемическая нефропатия, гломерулонефрит). В большинстве случаев ремиссия достигается умеренными дозами преднизолона, однако, при попытке снизить дозировки глюкокортикоидов почти у 50 % больных наблюдается рецидив болезни в течение первых 6 месяцев. Приводим наблюдение болезни Такаясу у 20-летней женщины с часто рецидивирующим течением артериита Такаясу, преодолённым назначением ингибитора фактора некроза опухоли (инфликсимаба).

Считает себя больной с октября 2003 года, когда стали беспокоить боли в правой подключичной области. К ноябрю 2003 года боли усилились, приобрели постоянный характер и распространились на переднюю поверхность шеи, нижнюю челюсть и правое ухо, повысилась температура тела до субфебрильных цифр. В декабре 2003 года была госпитализирована в Городскую клиническую больницу г. Читы. При обследовании выявлено значительное повышение СОЭ (64 мм/ч). В результате проведенного обследования диагностирован подострый тиреоидит. Назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут. В результате проводимой терапии исчезли боли, нормализовалась температура тела, снизилась СОЭ до нормальных величин (не более 20 мм/час). В течение 2004 года наблюдалась в Городской клинической больнице г. Читы. При попытке снижения дозы преднизолона до 12,5 мг/сут отмечалось возобновление болей и субфебрилитета. Больная осмотрена ЛОР-врачом, сосудистым хирургом, челюстно-лицевым хирургом. Диагноз оставался прежним. Несмотря на сохранение болей, доза преднизолона была постепенно снижена до 5 мг/сут, при этом боли значительно усилились, вновь повысилась температура тела до субфебрильных цифр, увеличилось СОЭ (50–55 мм/ч).

В марте 2005 года госпитализирована в Эндокринологический научный центр РАМН, при обследовании отмечалось повышение СОЭ (43 мм/час), С-реактивного белка (5 норм) и фибриногена. При дуплексном сканировании брахиоцефальных сосудов обнаружено утолщение стенки правой общей сонной артерии до 3 мм (норма до 0,9 мм), нарушений кровотока и гемодинамических нарушений не выявлено. Больная консультирована в клинике им. Е.М. Тареева, диагностирован неспецифический аортоартериит, 1 тип, умеренной активности. Начата терапия преднизолоном в дозе 15 мг/сут, метотрексатом 7,5 мг/нед.

В марте 2005 года госпитализирована в клинику им. Е. М. Тареева, признаков лабораторной активности выявлено не было. При ЭКГ — диффузные изменения миокарда. При дуплексном сканировании брахиоцефальных сосудов отмечено утолщение стенки правой общей сонной артерии в проекции устья до 2,6 мм, в средней трети до 1,4 мм, с формированием стеноза (50%) на всем протяжении до бифуркации; утолщение левой общей сонной артерии на протяжении 4 см от устья до 3 мм, с формированием стеноза до 70%, а также повышение скорости кровотока в стенозированных участках. При эхокардиографическом исследовании отмечалось нарушение диастолической функции левого желудочка. Перфузионная томосцинтиграфия миокарда не выявила поражения миокарда. Продолжена терапия преднизолоном в дозе 15 мг/сут, доза метотрексата увеличена до 10 мг/нед.

В апреле–мае 2005 года находилась на стационарном лечении в г. Чита. Самочувствие без ухудшения, однако сохранялось повышение СОЭ (32 мм/ч). Доза преднизолона увеличена до 30 мг/сут, метотрексата до 12,5 мг/нед, проведён «пульс» преднизолона в дозе 2500 мг (внутривенно капельно). Выписана с рекомендацией снижать дозу преднизолона до 15 мг/сут по таблетки в неделю, метотрексата до 7,5 мг по 1 таблетке в неделю. Рекомендована повторная госпитализация в конце июня 2005 года.

При госпитализации в конце июня 2005 года СОЭ 14–20 мм/ч, С-реактивный белок отрицательный. Доза преднизолона повышена до 35 мг/сут, метотрексата — до 15 мг/нед, проведено 2 «пульса» преднизолона по 1000 мг. Выписана с рекомендацией снижения дозы преднизолона по таблетки в неделю до 25 мг/сут, продолжать приём метотрексата 15 мг/нед. На фоне метотрексата возникли диспепсические побочные эффекты, что не позволило в дальнейшем увеличить дозировку данного лекарства. В августе усилились боли в шее справа. В связи с недостаточной эффективностью метотрексата и плохой переносимостьью данные препарат был заменён на циклофосфамид в дозе 600 мг/нед. В последующем принимала преднизолон в дозе 20 мг/сут, циклофосфамид 600 мг/нед.

В декабре 2005 года госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. При дуплексном сканировании выявлено неравномерное утолщение стенки правой общей сонной артерии максимально до 2 мм, в средней трети до 1,4 мм, с формированием стеноза на всем протяжении от устья до бифуркации на 50% и утолщение стенки левой общей сонной артерии на протяжении 4 см от устья до 2,8 мм с формированием стеноза до 60%. В период пребывания в клинике у больной сохранялись боли в проекции каротидных артерий, а также головные боли. Учитывая выраженный синдром Иценко–Кушинга, отсутствие желаемого терапевтического эффекта и потенциальную токсичность циклофосфамида, последний был отменен и начата терапия инфликсимабом. С января по июнь 2006 года проведено 6 инфузий инфликсимаба по 300 мг. Начато снижение дозы преднизолона. В результате проводимой терапии состояние больной улучшилось: исчезли боли в шее, уменьшилась общая слабость. Переносимость терапии удовлетворительная, побочных эффектов отмечено не было. Доза преднизолона была снижена до 12,5 мг/сут. При госпитализации в июле 2006 года клинических и лабораторных признаков активности болезни не было. Констатирована ремиссия заболевания, решено прервать терапию инфликсимабом, дозу преднизолона рекомендовано снизить до 5 мг/сут. В октябре 2006 года возобновились боли в области шеи слева, нижней челюсти, левого уха. Принимала преднизолона в дозе 10 мг/сут, был назначен метотрексат 7,5 мг/нед. Состояние не улучшилось, также сохранялось повышение СОЭ до 28 мм/ч.

В ноябре 2006 года — госпитализация в клинику им. Е.М. Тареева. При обследовании выявлены признаки обострения аортоартериита в виде усиления головных болей, болей в шее и в нижней челюсти слева, повышения СОЭ до 35 мм/ч и С-реактивного белка до 1,83 мг/дл (в 2 раза больше нормы); при дуплексном сканировании отмечено утолщение стенки правой общей сонной артерии до 2,4 мм с формированием стеноза на всем протяжении от устья до бифуркации на 50% по диаметру и утолщение стенки левой общей сонной артерии в нижней трети до 2,5 мм с формированием стеноза до 60% по диаметру. При позитронной эмиссионной томографии получены данные о наличии воспалительного процесса в стенках плечеголовного ствола, нижней трети общей сонной артерии слева, а также брюшного отдела аорты и подвздошных артерий с обеих сторон. Было решено наряду с терапией преднизолоном в дозе 10 мг/сут и метотрексатом 7,5 мг/нед возобновить терапию инфликсимабом. Было проведено 2 внутривенных инфузии препарата по 300 мг. В результате проведенного лечения состояние больной улучшилось (исчезли боли в шее и в области нижней челюсти, нормализовалась СОЭ, стал отрицательным С-реактивный белок). В январе 2007 года госпитализирована в Городскую клиническую больницу г. Читы, где была проведена третья инфузия инфликсимаба. Состояние оставалось стабильным.

В феврале 2007 года очередная госпитализация в клинику. При поступлении жалобы на слабость, эпизоды головных болей. При обследовании: СОЭ 34 мм/ч, С-реактивный белок отрицательный. Было проведено 2 инфузии инфликсимаба, доза метотрексата увеличена до 15 мг/нед. В результате проведенного лечения улучшились клинико-лабораторные данные (реже возникают головные боли, нормализовалась СОЭ; было выявлено уменьшение стеноза правой общей сонной артерии на 10%, по данным ультразвуковой допплерографии). Была консультирована сосудистым хирургом, показаний для хирургического лечения не отмечено. Рекомендовано продолжать проводимую в клинике терапию преднизолоном 10 мг/сут и метотрексатом 15 мг/нед.

Данное наблюдение позволяет выделить сразу несколько проблем, возникающих при лечении данного заболевания:

1. Рецидивирующее течение артериита Такаясу.

2. Кортикоидная зависимость у ряда пациентов.

3. Непереносимость метотрексата.

4. Определение активности заболевания.

5. Выбор оптимальной тактики лечения при рефрактерных/часто рецидивирующих формах болезни.

Как было сказано выше, почти у 50 % больных развивается обострение заболевания в течение 6 месяцев после начала снижения преднизолона. Имено в связи с этим фактом в Японии (страна с наибольшим опытом лечения артериита Такаясу) врачи не рекомендуют снижать дозу преднизолона ниже 20–30 мг/сут в течение первых 1–2 лет.

Возможным предоолением кортикоидной зависимости является назначение метотрексата с последующим титрованием дозы до максимально переносимой. Для улучшения переносимости метотрексата рекомендуется ежедневно (!) принимать 1–3 мг фолиевой кислоты. Переход на более токсичный циклофосфамид возможен только в случае невозможности дальнейшего титрования дозы метотрексата, как и было в ситуации с данной пациенткой. Другой альтернативой может быть переход на азатиоприн или микофенолата мофетил.

На сегодняшний день во многих сериях наблюдений было показано, что отсутствие клинической и рутиной лабораторной активности (СОЭ, С-реактивный белок) не должно быть поводом к постановке ремиссии заболевания. Необходимы либо более чувствительные лабораторные методы (интерлейкин 6 и металлопротеиназа 9) или проведение позитронно-эмиссионной томографии. Наш случай наглядно демонстрирует, что даже специалисты в данной области полагаясь исключительно на данные клинической картины, СОЭ и С-реактивного белка не смогли определить истинную активность заболевания в силу недостаточной чувствительности данного подхода.

В настоящее время не существует "золотой схемы" лечения рефрактерных и часто рецидивирующих форм артериита Такаясу. Наше решение было основано на желании назначить минимально токсичное лекарственное средство, которое могло бы позволить отказаться от циклофосфана и снизить дозу преднизолона. Таким образом, выбор лег на инфликсимаб, как препарат неплохо зарекомендовавший себя в нескольких сериях наблюдений.

Авторы: Ершова А.И., Смитиенко И.О., Кривошеев О.Г.