ANCA-ассоциированные и криоглобулинемические васкулиты: диагностика и лечение (Обзор литературы)
Захарова Е. В.
125101, г.Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 5- ГКБ им. Боткина
Телефон: 252-93-10 E-mail: zakharoval@mtu-net.ru
Ключевые слова: криоглобулинемия, васкулиты, кортикостероиды, цитостатики
Классификация васкулитов
Системные васкулиты - гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а клинические проявления определяются типом, размерами и локализацией пораженных сосудов и тяжестью иммуновоспалительных изменений [8]. До настоящего времени многие авторы указывают на неадекватность существующих схем классификации и диагностики васкулитов [25]. Наиболее часто применяется классификация Американской Коллегии Ревматологии (АКР), которая выделяет семь синдромов, позволяющих проводить дифференциальный диагноз васкулитов [131]. Согласительная Конференция (ЧэппелХилл, 1993) разработала определения и номенклатуру наиболее часто встречающихся форм системных васкулитов [141]. Рекомендуемая классификация [25] основана на калибре вовлеченных в патологический процесс сосудов и считается в настоящее время предпочтительной (табл. 1).
Табл. 1. Классификация васкулитов на основании калибра пораженных сосудов (из G.V. Ball and L. Bridges Jr., VASCULITIS, 2002)
Крупные сосуды
Часто встречающиеся
— Гигантоклеточный артерии
— Артериит Такаясу
Редко встречающиеся
— Тропический аортит
— Саркоидоз
— Синдром Когана
— Синдром Вискотта—Олдриша
Средние сосуды
Часто встречающиеся
— Узелковый полиартериит
— Ассоциированный с вирусом гепатита В
— Семейная средиземноморская лихорадка
— Кожный узелковый полиартериит
— Болезнь Кавасаки
Редко встречающиеся
— Лепроматозный артериит
Средние и мелкие сосуды
Часто встречающиеся
— Гранулематоз Вегенера
— Синдром Чарга—Стросс
— Микроскопический полиангиит (полиартериит)
— Васкулиты при заболеваниях соединительной ткани
— Синдром Бехчета
Редко встречающиеся
— Первичный ангиит ЦНС
— Облитерирующий тромбоангиит
Мелкие сосуды
Часто встречающиеся
— Кожный лейкоцитокластический ангиит
— Пурпура Шенляйн—Геноха
— Криоглобулинемический васкулит
Редко встречающиеся
— Паранеопластический васкулит
— Уртикарный васкулит
— Болезнь Дего
— Миелодиспластические синдромы
— Эритема elevatum diutinum
— Гипериммуноглобулин D васкулит
Неоднократно предпринимались попытки положить в основу классификации васкулитов патогенетический принцип, но, поскольку в развитии этих заболеваний играют роль несколько патогенетических механизмов, часто сходных или перекрестных, широкого распространения такая классификация не получила [8]. Тем не менее классификация, основанная на иммунных механизмах развития системных васкулитов [123] (табл. 2), имеет большое клиническое значение.
Табл. 2. Классификация васкулитов по патогенезу (по B.F. Haynes, 1992)
Васкулиты, ассоциированные с иммунными комплексами
— Пурпура Шенляйн—Геноха
— Васкулит при СКВ и РА
— Инфекционные васкулиты
— Болезнь Бехчета
— Криоглобулинемический васкулит
— Сывороточная болезнь
— Паранеопластический васкулит
Васкулиты, ассоциированные с орган-специфическими антителами
— Синдром Гудпасчера
— Болезнь Кавасаки
Васуклиты, ассоциированные с AN С А
— Гранулематоз Вегенера
— Микроскопический полиартериит
— Синдром Чарга—Стросс
— Узелковый периартериит
— Лекарственные васкулиты
Клеточно-опосредованные
— Болезнь Хортона
— Болезнь Такаясу
— Гранулематоз Вегенера
Этиология и патогенез
Этиология большинства системных васкулитов неизвестна. Предполагается, что практически любые инфекционные агенты (вирусы гепатита А, В и С, ЦМВ, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, парвовирус В19, стрептококки, стафилококки, боррелии, клебсиелла, хламидии, иерсинии, сальмонеллы, микобактерии) способны вызвать воспалительные реакции в сосудах различного калибра [9]. В настоящее время большинство исследователей полагает, что при васкулитах в развитии повреждения сосудов одновременно играют роль несколько иммунных, а возможно и неиммунных, патогенетических механизмов [24]. Предполагается, что эти механизмы включают [25]:
- образование патогенных иммунных комплексов и их отложение в стенках сосудов;
- образование аутоантител, таких, как антитела к цитоплазме нейтрофилов и антитела к клеткам эндотелия;
- клеточный и молекулярный иммунный ответ, включающий образование цитокинов и молекул адгезии;
- образование гранулем;
- повреждение и нарушение функций эндотелиальных клеток микроорганизмами, опухолевыми клетками или токсинами.
Иммунные комплексы, по-видимому, инициируют воспаление при лейкоцитокластических васкулитах, связанных с инфекциями и применением медикаментов, при пурпуре Шенляйн-Геноха и некоторых криоглобулинемиях. Антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), вероятно, принимают участие в патогенезе так называемых «малоиммунных» васкулитов [25].
Криоглобулинемические васкулиты (КГВ) клинически гетерогенны, для них характерно наличие иммунокомплексных депозитов и потребление комплемента, серологически они ANCA-негативны. ANCA считаются ассоциированными с такими первичными системными васкулитами, как гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит и синдром Чарга-Стросса, имеющими сходную клиническую симптоматику и являющимися «малоиммунными» по иммуногистологическим проявлениям. Эта группа определяется как «ANCA-ассоциированные васкулиты» (ААВ). ААВ клинически характеризуются гранулематозным или негранулематозным воспалением, обычно с вовлечением дыхательных путей, включая верхние дыхательные пути, и некротизирующим «малоиммунным» васкулитом с типичным поражением мелких и средних сосудов [140].
Дифференциальный диагноз васкулитов базируется на клинике, серологических исследованиях, включающих определение компонентов комплемента, криоглобулинов, аутоантител и маркеров гепатита, гистологических и иммуногистологических исследованиях.
Криоглобулинемический васкулит: патогенез и клиника
Иммунокомплексный механизм повреждения наблюдается как при первичных (болезнь Шенляйн-Геноха, эссенциальный криоглобулинемический васкулит - КГВ), так и при вторичных васкулитах, протекающих в рамках аутоиммунных, таких, как системная красная волчанка (СКВ), либо инфекционных заболеваний, в частности при вирусном гепатите С (HCV) [15]. В определенных условиях преципитация циркулирующих иммунных комплексов или образование иммунных комплексов in situ могут вызывать активацию комплемента и лейкоцитов с последующим повреждением эндотелиальных клеток и развитием васкулита.
Отложение иммунных комплексов в кровеносных сосудах длительное время рассматривалось как пусковой механизм сосудистого воспаления. Повреждение сосудов развивается при формировании комплексов антиген-антитело, содержащих антиген, иммуноглобулин и комплемент [84]. Играют роль и другие факторы, такие, как количественный и качественный иммунный ответ организма хозяина. Цитокины и молекулы адгезии, экспрессируемые нейтрофилами и эндотелиальными клетками, несомненно, необходимы для формирования воспалительного ответа, играющего роль в патогенезе иммунного васкулита. Само по себе наличие циркулирующих иммунных комплексов еще не приводит к развитию васкулита [171]. Большую роль играет способность иммунных комплексов активировать комплемент, а также структурные и гемодинамические различия между кровеносными сосудами [123]. Так, тенденция к отложению иммунных комплексов в местах разветвления сосудов и на клапанах сердца частично объясняется гемодинамическими причинами.
Подтверждением роли иммунных комплексов как медиаторов заболевания служит обнаружение при васкулитах депозитов иммуноглобулинов и комплемента иммунофлюоресцентным методом. Подтвердить патогенетическую роль иммунных комплексов могло бы обнаружение антигенов и специфических антител одновременно в циркуляции и в поврежденных тканях, но в большинстве случаев антиген остается неизвестным и не удается получить достаточное количество необходимого материала для выделения специфических антител [171]. Тем не менее имеются доказательства отложения иммунных комплексов как первичного патогенетического механизма при васкулитах, повреждающих сосуды мелкого и среднего калибра, таких, как пурпура Шенляйн-Геноха и васкулиты, ассоциированные с гепатитами В и С и криоглобулинемиями [125].
Криопреципитация впервые была обнаружена в 1933 г. у пациента с множественной миеломой [243], а термин «криоглобулины» был введен в 1947 г. [159]. «Эссенциальная», не связанная с лимфопролиферативным заболеванием криоглобулинемия была впервые обнаружена в 1954 г. В 1966 г. описана классическая триада: пурпура, астения и артралгии, и появилось первое сообщение о возможности поражения почек при криоглобулинемии [179]. В 1974 г. была предложена классификация криоглобулинемии по типам криоглобулинов [38] (табл. 3).
Табл. 3. Классификация криоглобулинов (по J.-C. Brouet et al., 1974)
Тип криоглобулинемии
Компоненты
Иммуноглобулины
I
Моноклональный криоглобулин
IgM, IgG, IgA или Бенс-Ажонса
II
Смешанные криоглобулины с моноклональным компонентом и поликлональным IgG
IgM - IgG IgG-IgG IgA-IgG
III
Смешанный поликлональный криоглобулин
IgM-IgG IgM - IgG - IgA
Первый тип состоит из моноклональных иммуноглобулинов или моноклональных легких цепей и встречается, как правило, при лимфопролиферативных заболеваниях. Смешанная криоглобулинемия II и III типов встречается при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях и «эссенциальной» криоглобулинемии.
Далее была выявлена связь активности ревматоидного фактора (РФ) с моноклональным IgM при II типе криоглобулинемии и с поликлональным IgM или IgA при III типе и ее связь с низкими температурами [244]. Криоглобулинемия выявлялась при различных заболеваниях, особенно при вирусных и бактериальных инфекциях, аутоиммунных болезнях, таких, как СКВ, синдром Шегрена, ревматоидный артрит (РА), и гематологических заболеваниях (множественная миелома, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, болезнь Вальденстрема). Описан случай развития иммунокомплексного криоглобулинемического васкулита с поражением почек и кожи после операции по формированию тонкокишечного анастомоза [85].
Предполагалось, что в отсутствие основного заболевания сочетание системного васкулита и криопреципитирующих иммуноглобулинов должно обозначаться как «эссенциальная» смешанная криоглобулинемия (ЭСК) [29, 56].
В 1977 г. было высказано предположение, впоследствии не подтвердившееся, что вирус гепатита В является этиологическим фактором «эссенциальной» смешанной криоглобулинемии [66]. В начале 90-х годов была обнаружена высокая частота HCV-инфекции у больных с «эссенциальной» смешанной криоглобулинемией, что позволило предположить патогенетическую роль HCV при этом заболевании [195, 244]. HCV-PHK определялась методом полимеразной цепной реакции в сыворотке и в высококонцентрированной форме в криоглобулинах. Оказалось, что HCV - не только гепатотропный вирус, но и лимфотропный, способный инфицировать до 80% мононуклеаров периферической крови. Была обнаружена связь лимфотропизма вируса с пролиферацией В-клеток, продукцией криоглобулинов и образованием аутоантител [68, 244]. HCV чаще, чем этого можно было ожидать, выявляется у больных с В-клеточными неходжкинскими лимфомами и моноклональными гаммапатиями [218]. Более того, В-клеточные неходжкинские лимфомы в некоторых случаях осложняли течение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита [95]. В последнее время обсуждается роль HCV при широком спектре иммунолимфопролиферативных заболеваний: кожной порфирии, диабете, полиартрите, легочном фиброзе, полидерматомиозите, тиреоидитах, раке щитовидной железы и др. [95].
Несмотря на очевидную активацию Т-клеток и возможный лимфотропизм HCV, точный механизм, ведущий к выработке криоглобулинов и/или аутоантител, до настоящего времени не установлен. Рассматриваются такие механизмы, как пролонгированная антигенная В-клеточная стимуляция, удлинение срока жизни В-лимфоцитов, суперантигенные и/или поликлональные свойства HCV, активирующие В-клетки, хроническая стимуляция мононуклеаров, нарушение клиренса иммунных комплексов, антигенная перекрестная реактивность и онкогенная активация [77, 244]. В настоящее время считается, что HCV является пусковым механизмом более чем у 90% больных со смешанной криоглобулинемией [95] и может быть ассоциирован не только с криоглобулинемией, но и с антифосфолипидным синдромом, ревматоидным артритом, СКВ и заболеваниями щитовидной железы [173].
Как следствие поликлональной В-клеточной активации, отложение циркулирующих криопреципитирующих комплексов ведет к развитию васкулита посредством активации системы комплемента через IgGl- и IgG3-KOMnoHeHTbi криоглобулинов. IgGl и IgG3 являются основными подклассами IgG в криоглобулинах и наиболее эффективными активаторами классического пути активации комплемента, ведущего к гипокомплементемии [244].
Смешанная криоглобулинемия при хроническом вирусном гепатите С может выявляться с частотой до 34-54% [7], а выявляемость маркеров HCV при криоглобулинемии достигает 75-90% [95]. Иммунокомплексные васкулиты с поражением мелких и средних сосудов могут развиваться у 20-30% больных с HCV-ассоциированной криоглобулинемией [198], спектр клинических внепеченочных проявлений HCV весьма широк [202].
В части случаев смешанной криоглобулинемии, по некоторым данным до 30% [56], остается правомочным термин «эссенциальная» (ЭСК), так как не удается выявить ни признаков HCV-инфекции, ни лимфопролиферативного либо системного заболевания.
Классическим клиническим проявлением криоглобулинемического синдрома считается триада: пурпура, астения, артралгии, которая в части случаев - до 27% - выявляется в дебюте заболевания [184]. Пурпура у пациентов со смешанной криоглобулинемией описана в 80-100% случаев. Причиной развития пурпуры является преципитация иммунных комплексов в мелких сосудах кожи и реже подкожной клетчатки. Кожные изменения полиморфны, носят инфильтративный характер, выступают над поверхностью кожи и локализуются преимущественно на нижних конечностях, хотя могут располагаться и на туловище [84]. Часто встречаются язвы кожи, наличие которых указывает на активность заболевания, требующую агрессивного лечения с применением цитостатиков и плазмафереза. Язвы обычно располагаются в области лодыжек, а также на пальцах рук и ног. Заболевание в некоторых случаях манифестирует синдромом Рейно. В целом синдром Рейно встречается примерно у 20% больных. Еще более характерен синдром Рейно для вторичных криоглобулинемии, ассоциированных с системными заболеваниями соединительной ткани. В этих случаях частота его достигает 37% [184]. Описан случай самоампутации пальцев ног вследствие гангрены у больной с ЭСК [72].
Артралгии и/или артриты носят интермиттирующий и мигрирующий характер и встречаются примерно у 10% больных, изредка отмечаются миалгии [184].
Поражения нервной системы составляют от 2 до 69% [200]. Хроническая или рецидивирующая периферическая полинейропатия может наблюдаться как в дебюте заболевания, так и на любой стадии его течения, часто отмечаются парестезии, снижение сухожильных рефлексов. Могут отмечаться интенсивные боли и двигательные расстройства, что также является показанием к применению плазмафереза [84]. Мононейропатия встречается редко - как следствие ишемии из-за поражения эпиневральных сосудов [75].
Вовлечение почек имеет огромное клиническое значение при любой форме иммунокомплексного васкулита [79]. При криоглобулинемических васкулитах процент пациентов с поражением почек на момент установления диагноза колеблется от 8 до 54%, что, возможно, зависит от критериев отбора больных [183]. Поражение почек обычно проявляется спустя несколько месяцев или даже лет после начала заболевания, однако может выявляться и в дебюте заболевания и даже быть первым его проявлением [4].
Часто поражение почек встречается при криоглобулинемии II типа, ассоциированной с HCV [180]. Спектр клинических проявлений колеблется от остронефритического синдрома с нарушением почечной функции до минимального мочевого синдрома без тенденции к прогрессированию в направлении почечной недостаточности [2]. Остронефритический или нефротический синдром в дебюте заболевания может сопровождаться острой почечной недостаточностью и явиться причиной смерти больных [6]. Частичные или полные ремиссии наблюдаются лишь у 30% больных, у 20% отмечаются рецидивы, что значительно ухудшает прогноз [230].
Морфологически чаще всего встречается мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) I типа; некоторыми авторами он определяется как «криоглобулинемический нефрит>> [56], поскольку гломерулярные повреждения отличаются от тех, которые можно видеть при идиопатическом мембрано-пролиферативном ГН и при диффузном пролиферативном ГН, ассоциированном с СКВ. Отмечается распространенная эндокапиллярная пролиферация с выраженной инфильтрацией, в основном моноцитами, которые, как предполагается, выполняют роль клеток-«мусорщиков», и «интралюминальные тромбы» из аморфного, эозинофильного, PAS-позитивного вещества, содержащие IgG или IgM [80]. Последние обнаруживаются, как показывают иммуногистологические исследования, более чем у трети всех больных. Было показано, что депозиты идентичны циркулирующему криоглобулину [79].
Также более чем у трети больных по данным биопсии или аутопсии обнаруживались васкулиты мелких и средних артерий с фибриноидным некрозом и моноцитарной инфильтрацией [84]. Типичный по морфологическим проявлениям криоглобулинемический нефрит при незначительном мочевом синдроме, так же как и в хронической фазе заболевания, встречается достаточно редко. Картина умеренной сегментарной мезангиальной пролиферации нехарактерна для криоглобулинемического ГН, она выявляется лишь в 10% случаев, но также может встречаться у отдельных больных со смешанной криоглобулинемией при доказанном HCV [79].
До сих пор не достигнуто согласие по вопросу о возможности развития и распространенности HCV-ассоциированного некриоглобулинемического ГН [56]. Некоторые авторы отмечают, что МПГН при HCV может наблюдаться и в отсутствии криоглобулинемии [27, 95]. Моноклональный IgM-ревматоидный фактор (IgM-РФ), возможно, играет существенную роль в возникновении гломерулярного заболевания. Этот процесс может быть опосредован связыванием с фибронектином, как было показано для IgM-РФ, но не для других моноклональных и поликлональных IgM. IgG-антитела могут иметь перекрестную реактивность с гломерулярными антигенами [56].
Взаимоотношения между поражением печени и смешанной криоглобулинемией до настоящего времени остаются предметом дискуссии. В большинстве случаев имеются клинические или функциональные признаки печеночного повреждения при «эссенциальной>> криоглобулинемии. Поражение печени объясняется как проявление васкулита [30], но вместе с тем печень играет роль в продукции криоглобулинов. Лимфоцитарные инфильтраты в печени содержат В-лимфоциты, продуцирующие IgMK-РФ [182]. В настоящее время считается, что печень является основным органом, продуцирующим IgMK-РФ, но не в результате паренхиматозного повреждения, а вследствие образования под воздействием HCV, играющего роль зародышевого центра, микросреды вокруг лимфоидной ткани. Роль криоглобулинов в повреждении печени противоречива, может отмечаться более тяжелое поражение печени у больных HCV с криоглобулинемией, нежели без нее [169]. Вместе с тем отмечается, что смешанная криоглобулинемия II типа при HCV является гепатопротектором [15]. Известно, что активный и тяжелый HCV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит может развиваться у больных без клинических проявлений поражения печени. Более того, уровень печеночных ферментов не всегда коррелирует с тяжестью гистологических изменений в печени [244].
При смешанной криоглобулинемии отмечается поражение легких, по некоторым данным до 60% случаев [31], но в части случаев остается неясным, в какой мере легочная патология связана с васкулитом. Другие органы и системы при криоглобулинемическом васкулите поражаются редко.
Хронический вирусный гепатит С ассоциирован с множественными иммунными и аутоиммунными изменениями. Иммунный ответ на HCV, помимо развития криоглобулинемии, может проявляться образованием аутоантител, правда обычно в невысоком титре [55]. Имеются данные о высокой частоте выявления аутоантител к эндотелиальным клеткам при HCV-acсоциированном КГБ [50]. Выявляется ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антитела к кардиолипину, антитела к тиреоидной ткани, антипочечные и антипеченочные микросомальные антитела, антинуклеарные антитела и антитела к гладкомышечной мускулатуре, а также ANCA [194]. Имеются сообщения о том, что инфицирование HCV может предшествовать развитию или выявляться одновременно с РА, СКВ, полимиозитом/дерматомиозитом, рецидивирующим полихондритом. У пациентов, инфицированных HCV, часто развивается также сиалоаденит и синдром Шегрена [173], с высокой частотой HCV выявляется у больных с заболеваниями щитовидной железы, плоским лишаем [194]. Тем не менее HCV не может считаться причинным фактором развития для упомянутых аутоиммунных заболеваний, нельзя исключить, что сочетание вирусной инфекции и аутоиммунного заболевания является случайным [55, 173, 194]. Вместе с тем некоторые аутоантитела обнаруживаются и при других формах вирусных гепатитов, в особенности при гепатите В [202].
Различия в гуморальном иммунном ответе на HCV могут вести к различиям в клинических проявлениях [83]. Уровень криоглобулинов может коррелировать с появлением пурпуры и с клинической активностью заболевания [68]. Криоглобулинемия II типа может отличаться от криоглобулинемии III типа более высокой частотой почечного вовлечения, так же как и более высокими уровнями криоглобулинов и низким содержанием комплемента в сыворотке крови [4]. Повышение креатинина плазмы и снижение уровня СЗ являются независимыми факторами риска развития почечной недостаточности, хотя ХПН развивается менее чем в 10% случаев [230]. В целом течение криоглобулинемического нефрита относительно доброкачественное, хотя в некоторых случаях отмечается быстрое прогрессирование ХПН [4, 230]. Причиной смерти больных чаще служат сердечно-сосудистые и церебральные осложнения.
Лечение криоглобулинемических васкулитов
Оптимальное лечение криоглобулинемического синдрома до настоящего времени является предметом дискуссии. Сложный патогенез, недостаточно очерченные параметры активности заболевания и неопределенность прогноза создают основные трудности. В случаях вторичных криоглобулинемии на фоне заболеваний соединительной ткани, хронических инфекций или лимфопролиферативных заболеваний терапия направлена на подавление основного заболевания. При HCV-ассоциированных криоглобулинемиях должны решаться три основные задачи: каузальная терапия, предупреждение прогрессирования заболевания и оказание экстренной помощи при обострениях. Обобщенная схема терапии может быть представлена следующим образом (табл. 4) [183].
Табл. 4. Подходы к лечению криоглобулинемического синдрома (по A. Monteverde et al., 1996)
Поддерживающая терапия
— Исключение охлаждений
— Исключение длительного ортостаза
— Исключение переутомления
— Антигипертензивная терапия
— Нестероидные противовоспалительные препараты
Противовирусная терапия
— Интерфероны
— Другие противовирусные препараты
Иммуносупрессанты и иммуномодуляторы
— Интерфероны
— Циклоспорин
— Цитостатики
— Глюкокортикоиды
— Колхицин
— Внутривенный иммуноглобулин
Элиминация циркулирующих иммунных комплексов
— Плазмаферез
— Гипоаллергенная диета
Противовоспалительная терапия
— Нестероидные противовоспалительные препараты
— Глюкокортикоиды
— Колхицин
До того как роль HCV в развитии криоглобулинемических васкулитов была установлена, методом выбора в лечении являлась иммуносупрессия, т. е. стероиды, цитостатики и/или плазмаферез, а в отсутствие таких серьезных проявлений заболевания, как ГН и нейропатия, применялись лишь профилактика ортостаза и охлаждений, общеукрепляющие средства, гипоаллергенная диета, нестероидные противовоспалительные препараты [76]. Последние требуют особой осторожности в связи с нефро- и гепатотоксичностью. В настоящее время, когда HCV выявляется в 80-90% случаев при «эссенциальной» смешанной криоглобулинемии, представляется возможность проводить этиотропную терапию многим из этих больных [18].
Интерферон (IFN) стали применять с 1987 г. [32] для лечения пациентов, не ответивших на терапию глюкокортикоидами и цитостатиками, что позволило достичь положительного эффекта в отношении клинических симптомов и лабораторных показателей. IFN первоначально применялся в связи с его антипролиферативным воздействием на моноклональные В-лимфоциты, ответственные за продукцию криоглобулинов [177]. Возможно, играет роль его иммуно-модулирующий эффект, хотя до настоящего времени не вполне ясно, до какой степени и по какому механизму он может снижать уровень циркулирующих криоглобулинов. В обычно применяемых дозах препарат обладает главным образом противовирусным действием [84].
Обычно IFN применяется в дозе 3-6 млн единиц подкожно три раза в неделю в течение 6-12 месяцев. Препарат эффективен у больных с HCV-ассоциированными криоглобулинемиями [19]. Однако после прекращения лечения нередко развиваются обострения, даже после первоначальной сероконверсии [67]. Возникает необходимость в длительном лечении [190].
Терапия может осложняться образованием нейтрализующих антител к IFN, что приводит к возникновению рецидивов уже в ходе лечения [23]. У таких больных может быть оправдана замена препарата на интерферон другого типа [78]. Но до настоящего времени нет данных о том, что один подтип IFN имеет преимущества по сравнению с другими при лечении HCV-ассоциированных гломерулонефритов и васкулитов. Другой подход к снижению частоты обострений при терапии низкими дозами IFN - повышение дозы до 10 млн единиц ежедневно в течение 2 недель с последующим переходом на введение 10 млн единиц через день в течение б недель - был предложен для лечения МПГН [27].
Следует иметь в виду побочные эффекты лечения, в ряде случаев применение IFN приводит к обострению васкулита [180] или даже индуцирует его [196]. Имеются данные многоцентрового контролированного исследования, которое не выявило различий в эффективности дефлазакорта и IFN при криоглобулинемическом синдроме, но токсические эффекты IFN отмечены были в 25% случаев [200].
Другие подходы к более эффективному лечению криоглобулинемического синдрома при вирусном гепатите С, в том числе и при МПГН, включают в себя добавление к IFN рибаверина [3, 39, 87, 169]. Недавно было показано, что комбинация IFN с рибаверином снижает частоту обострений и увеличивает количество длительных ремиссий (40-70%) по сравнению с монотерапией IFN (0-23%) у больных с хроническим гепатитом С. Возможно также применять комбинацию IFN с индометацином или кетопрофеном [217].
Имеются сообщения об успешном применении ритуксимаба (препарата моноклональных химерических антител, связывающих поверхностный антиген CD20 В-клеток) при КГВ, в том числе в случаях, рефрактерных к терапии IFN, а также к комбинации преднизолона, циклофосфамида и плазмафереза [93, 94]. Имеется также описание случая успешного применения кладрибина у больного с <<эссенциальной>> смешанной криоглобулинемией и полиорганным поражением, ранее безуспешно леченного кортикостероидами и алкилирующими агентами [158], и флударабина у больных с криоглобулинемическим ГН [208].
Однако большинство авторов полагают, что при быстропрогрессирующем гломерулонефрите (БПГН) и других тяжелых вариантах поражения почек, сенсо-моторной нейропатии, а также при генерализованных активных васкулитах иммуносупрессия остается по-прежнему методом выбора [40, 95], причем после курса стероидов и цитостатиков могут применяться затем противовирусные препараты [87].
По мнению некоторых авторов, практика применения глюкокортикоидов до последнего времени была избыточна. Они эффективны в отношении купирования пурпуры и артралгий, однако не влияют на прогрессирование заболевания [84]. Вместе с тем имеются данные об эффективности дефлазакорта и преднизона, которые снижают криокрит и позволяют контролировать большинство симптомов криоглобулинемического синдрома [236]. Низкие и средние дозы (0,1-0,3 мг/кг/сут) применяются для лечения пурпуры и артралгий, более высокие дозы (0,5-1,5 мг/кг/ сут) - при поражении почек, нейропатии, язвах кожи, серозитах. Внутривенные пульсы метилпреднизолона в дозе 1 г/сут в течение 3 дней с последующим применением низких доз преднизолона с успехом применяются в экстренных ситуациях при обострении ГН и васкулита [84]. Необходимо помнить о побочных эффектах и возможности увеличения вирусной нагрузки у пациентов с HCV.
Колхицин применялся для лечения аутоиммунных заболеваний и лейкоцитокластических васкулитов [201]. Имеются сообщения об эффективном применении этого препарата при криоглобулинемическом синдроме, лечение колхицином в дозе 1 мг/кг/сут позволило улучшить клинические и лабораторные показатели [132, 185].
Цитостатики ингибируют продукцию иммуноглобулинов благодаря воздействию на В-лимфоциты. Ранее также имелась тенденция к их избыточному применению вместе с глюкокортикоидами. Обычно используется циклофосфамид (1-3 мг/кг/сут внутрь), хлорамбуцил и азатиоприн [193]. Выявление связи между HCV-инфекцией и криоглобулинемическим синдромом требует переоценки потребности в применении цитостатиков, поскольку их иммуносупрессивное действие теоретически может способствовать развитию осложнений и прогрессированию основного заболевания. Цитостатики показаны в особо тяжелых случаях, возможно в комбинации с плазмаферезом [84], в том числе при МПГН [92].
Циклоспорин в дозе 2,5 мг/кг/сут благоприятно воздействует на пурпуру, нейропатию, криокрит, функцию печени и уменьшает В-клеточную инфильтрацию костного мозга в некоторых случаях HCV-accoциированной смешанной криоглобулинемии II типа, нечувствительных к стандартной терапии IFN [26].
Плазмаферез успешно применялся как самостоятельно, так и в комбинации с цитостатиками и глюкокортикоидами [80], в том числе и у пациентов, не чувствительных к кортикостероидной терапии [112]. Механизмы действия плазмафереза не вполне ясны, однако постулируется, что плазмаферез приводит к быстрой редукции уровня циркулирующих иммунных комплексов и медиаторов воспаления, качественно модифицирует иммунные комплексы и влияет на их растворимость, восстанавливает функцию ретикуло-эндотелиальной системы [232]. Основными показаниями к применению плазмафереза являются гипервискозный синдром, БПГН и выраженность сенсомоторной нейропатии. Иммуносупрессанты, как правило циклофосфамид, добавляются для предупреждения постаферезного синдрома «рикошета». Имеются данные об успешном применении комбинации высоких доз внутривенного иммуноглобулина и плазмафереза при язвах кожи и криоглобулинемической нейропатии [199].
ANCA-ассоциированные васкулиты: патогенез и клиника
ANCA являются специфичными антителами к антигенам цитоплазмы, содержащимся в гранулах нейтрофилов и лизосомах моноцитов. ANCA представляют собой гетерогенную группу аутоантител, которые могут быть определены непрямым иммунофлюоресцентным тестом и энзим-связанным иммуносорбентным методом [25]. При исследовании иммунофлюоресцентным методом в гранулоцитах различают два типа флюоресценции: классический - cANCA, считающийся высокоспецифичным для ГВ, и перинуклеарный - pANCA, который обычно наблюдается при МПА, но может также определяться при различных других, в основном аутоиммунных состояниях, таких, как СКВ, РА, пурпура Шенляйн-Геноха, синдром Фел-ти и хронические воспалительные заболевания кишечника. Можно обнаружить ANCA в сыворотке больных некоторыми инфекционными болезнями (ВИЧ, эндокардит, пневмония, гепатит, амебиаз), а также при ряде онкологических заболеваний (гипернефрома, неходжкинская лимфома, миелодисплазия) [74].
Энзим-связанный метод используется для дальнейшего определения специфичности антигенов-мишеней ANCA, например протеиназы 3 (PR-3), миелопероксидазы (МРО) и таких менее значимых антигенов-мишеней, как катепсин, лактоферрин, лизоцим, эластаза лейкоцитов человека и бактерицидный, повышающий проницаемость протеин [213]. Было бы ошибкой ставить знак равенства между положительным тестом на ANCA и диагнозом ААВ, не производя дальнейших серологических и гистологических исследований [216]. Специфичность энзим-связанного метода определения для системных некротизирующих васкулитов составляет 97% [117], а иммунофлюоресцентного метода - 90%. В настоящее время рекомендуется использовать обе методики для уменьшения количества ложноположительных результатов [221].
Существует две основные гипотезы, объясняющие роль ANCA в развитии васкулитов. Предполагается, что антитела имеют патогенетическое значение, хотя это до настоящего времени не доказано. Согласно первой гипотезе, высвобождение антигенных мишеней ANCA - PR-3 и МРО - из гранул нейтрофилов или лизосом моноцитов ведет к связыванию этих антигенов с сосудистой стенкой и образованию иммунных комплексов in situ. Подтверждением этой гипотезы служит малое количество депозитов иммуноглобулинов и комплемента при ANCA-ассоциированных васкулитах. Имеются также сообщения об экспрессии PR-3 клетками эндотелия, тубулярного и легочного эпителия [145] и о повышении уровня PR-3 в циркуляции у больных ААВ [192]. Остается неясным, почему ANCA не определяются в поврежденных участках. Что касается иммунных комплексов, то, возможно, иммуноглобулины и комплемент присутствуют на ранних, но не на поздних стадиях воспаления и на стадии гистологических изменений уже не определяются.
Другая гипотеза основана на том, что ANCA вовлечены в патогенез васкулитов, непосредственно взаимодействуя с нейтрофилами, которые затем начинают повреждать клетки эндотелия [25]. Мощный хемоаттрактант нейтрофилов, интерлейкин-8, индуцируется при инкубации эндотелиальных клеток с антителами к PR-3 [176]. Было показано также, что циркулирующие ANCA, так же как и антитела к эндотелиальным клеткам, могут непосредственно активировать эндотелиальные клетки, что приводит к экспрессии селектина-Е и интерлейкина-б [189]. По некоторым данным ANCA могут усиливать апоптоз нейтрофилов, что может вести к вторичному некрозу клеток [145]. Кроме того, было обнаружено повышение экспрессии маркеров активации Т-клеток у больных с ААВ вне зависимости от фазы заболевания и проводимой иммуносупрессии, что требует дальнейшего изучения [45].
Дженнетт и Фальк, впервые описавшие pANCA у пациентов с некротизирующим гломерулонефритом и микроскопическим полиангиитом и идентифицировавшие антиген как миелопероксидазу, суммировали свои взгляды на роль ANCA в патогенезе и на доказательства их патогенности. Доказательствами являются частое обнаружение ANCA в сыворотке больных с васкулитами и некротизирующим полулунным гломерулонефритом, эффективность лечения иммуно-супрессантами при этих заболеваниях, их «малоиммунная» природа, а также индукция ANCA и васкулитов некоторыми лекарственными препаратами, такими, как пропилтиоурацил и гидралазин (симптомы болезни и ANCA могут исчезать после отмены препарата). Таким образом, имеются значительные свидетельства в пользу роли ANCA в патогенезе заболевания [139, 140].
Как уже упоминалось выше, ANCA могут выявляться не только при васкулитах. Их обнаруживали в сыворотке больных с язвенным колитом и болезнью Крона, а также у здоровых родственников этих больных [175] и в сыворотке больных с бактериальным эндокардитом [44], рецидивирующим полихондритом, РА и СКВ [90]. Определенную роль в индукции образования ANCA и патогенезе васкулитов могут играть лекарства: помимо вышеупомянутых пропилтиоурацила и гидралазина, указывают на возможное воздействие пеницилламина, аллопуринола и сульфасалазина, антибиотиков, антиконвульсантов, наркотиков и др. [43]. Описано несколько случаев выявления ANCA при холестериновой эмболии [64], постстрептококковом гломерулонефрите и тромбоэмболии легочной артерии [37].
К васкулитам, при диагностике которых ANCA имеют решающее значение, относятся гранулематоз Вегенера (ГВ), микроскопический полиангиит (МПА) и синдром Чарга-Стросс (ЧСС), все они являются васкулитами мелких сосудов. Их характеризует тяжелое течение, высокая вероятность летальных исходов, частое вовлечение легких, верхних дыхательных путей и почек [70]. Для них характерно отсутствие иммунных депозитов и потребления комплемента, что и породило термин «малоиммунные», хотя это не означает отсутствия иммунологических расстройств в патогенезе. При диагностике важно иметь в виду, что ANCA могут присутствовать при этих заболеваниях не постоянно и при любом из них могут обнаруживаться как cANCA, так и pANCA. Дифференциальная диагностика с другими васкулитами и заболеваниями неваскулитной природы (в первую очередь инфекциями) нередко представляет значительные трудности [71]. Клиническое и патогенетическое сходство между МПА и ГВ таково, что внепочечное гранулематозное воспаление может быть единственным признаком, позволяющим их различить. Гранулемы могут быть не обнаружены при биопсии, так как биопсийное исследование может ограничиваться только почками, что ведет к неадекватной диагностике микроскопического полиангиита [25]. Сходство клинических проявлений отражается и в перекрестных результатах исследований ANCA. Так, например, у большой группы больных с гистологически доказанным микроскопическим полиангиитом выявлялись как антитела к МРО, так и антитела к PR-3 [81].
Гранулематоз Вегенера (ГВ)
ГВ характеризуется одновременным присутствием васкулита и гранулем. В период развернутой клинической картины отмечаются клинико-патологические черты гранулематозного воспаления респираторного тракта, гломерулонефрита и некротизирующего васкулита мелких и средних сосудов (ГВ-триада) [97]. Как самостоятельную нозологическую единицу это заболевание выделил Вегенер [239], хотя впервые оно описано в 1933 г. Клингером как атипичная форма узелкового периартериита [25, 97]. Имеется тесная связь между ГВ и PR-3 ANCA [124]. Патогенез заболевания ясен не до конца, но ведущей является концепция аберрации иммунного ответа [101]. Роль генетических факторов при ГВ не доказана [126].
Причина развития ГВ неизвестна, но, безусловно, важную роль играют механизмы гиперчувствительности. Вероятно, патологический агент проникает через респираторный тракт и вызывает воспалительный ответ, который впоследствии распространяется на другие ткани. Факторы внешней среды, ассоциированные с аутоиммунными состояниями вообще и с ГВ в частности, разнообразны - от дыма и паров различных веществ до инфекционных агентов и лекарств [101]. Косвенным подтверждением инфекционной этиологии заболевания является образование гранулем. Давно известно, что обострения заболевания могут быть вызваны конкоминантными инфекциями и
что ГВ отвечает на лечение триметопримом/сульфаметоксазолом [225, 226]. Нельзя исключить, что ГВ индуцируется бактериальными и вирусными инфекциями, в том числе хантавирусами [225], хотя вопрос о такой возможности остается открытым [93].
Имеются сообщения о роли золотистого стафилококка - хроническая стафилококковая инфекция рассматривается как фактор риска развития ГВ. Суперантигены, производные золотистого стафилококка, могут активировать популяции Т-клеток, включая аутореактивные клоны. Кроме того, катионные протеины стафилококка, такие, как кислая фосфатаза, могут действовать как имплантированные антигены на гломерулярном эпителии, индуцируя развитие гломерулонефрита [145]. Описан также случай развития ГВ у больного с паракокцидиоидомикозом [224] и нескольких больных аспергиллезом [181]. Обнаружено было, что профессии, связанные с контактом с дымом и мелкими частицами, в частности, с кремниевой пылью, у больных ГВ более часты, чем среди здоровых лиц или пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями [150]. ГВ наблюдался также у больных, получавших терапию пропилтиоурацилом в связи с болезнью Грейвса [245], и у лечившихся аллопуринолом [43].
Васкулит и гломерулонефрит при ГВ характеризуются сегментарным фибриноидным некрозом сосудистой стенки, нейтрофильной и моноцитарной инфильтрацией и лейкоцитоклазией. Иммуногистологических доказательств локализации иммунных комплексов в сосудистой стенке или антител к гломерулярной базальной мембране нет. Патогенез включает в себя различные механизмы, ведущие к адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, пенетрации сосудистой стенки и высвобождению повреждающих факторов (цитокинов и хемокинов). При ГВ описаны как количественные, так и качественные нарушения продукции цитокинов [42]. Что касается роли ANCA, то предполагается наличие нескольких механизмов. В условиях воспаления лейкоциты мигрируют через сосудистую стенку к очагу воспаления. Этот процесс не сопровождается некрозом. Если ANCA вызывают васкулит, то аутоантитела должны взаимодействовать с нейтрофилами и моноцитами в циркуляции, приводя к активации, микроваскулярной адгезии лейкоцитов и последующему сосудистому воспалению и некрозу [101]. ANCA в сочетании с экзогенными факторами могут усиливать воспалительные процессы, приводя к развитию васкулита и ГН, но механизмы, лежащие в основе продукции ANCA, в частности, факторы, ответственные за образование и этих аутоантител, остаются неясными [101].
В последнее время значительное внимание уделяется роли апоптоза в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Так, описано присутствие антигенов-мишеней ANCA на поверхности подвергающихся апоптозу полиморфноядерных нейтрофилов [96]. Было также показано, что фагоцитоз макрофагами опсонизированных PR-3-ANCA и подвергающихся апоптозу нейтрофилов ведет к дисрегуляции продукции провоспа-лительных медиаторов [186].
Диагноз ГВ базируется на наличии признаков васкулита в присутствии хотя бы двух из четырех нижеперечисленных критериев:
- язвы полости рта или кровянисто-гнойные выделения из носа;
- наличие полостей или нодулярных и инфильтративных образований при рентгенографии грудной клетки;
- микрогематурия свыше 5 эритроцитов в поле зрения или эритроцитарные цилиндры;
- гистологические признаки гранулематозного воспаления сосудистой стенки либо периваскулярной и экстраваскулярной зоны [152].
Дифференциальный диагноз проводится с грибковыми, бактериальными и микобактериальными инфекциями и другими васкулитами, такими, как пурпура Шенляйн-Геноха, саркоидоз, синдром Бехчета, и злокачественными новообразованиями [214].
Заболевание может развиваться в любом возрасте, средний возраст больных - 40 лет, мужчины и женщины болеют одинаково часто. Во многих случаях гранулематозное повреждение верхних дыхательных путей предшествует генерализованному васкулиту Клиническая картина варьирует от незначительной ЛОР-патологии в сочетании с бессимптомными рентгенологическими изменениями органов грудной клетки до прогрессирующей полиорганной недостаточности. Клинические черты выходят за рамки одной дисциплины, что требует междисциплинарного подхода к диагностике и лечению - необходимо участие ревматологов, ЛОР-хирургов, офтальмологов, пульмонологов, неврологов, дерматологов [115].
Наиболее часто встречающиеся симптомы связаны с поражением верхних дыхательных путей (обструкция носовых ходов, серозно-кровянистые выделения, деформация седловины носа, синусит), полости рта (язвенный стоматит, гиперпластический гингивит), трахеи (субглоточный стеноз), наружного и среднего уха (хондрит, средний отит, мастоидит). На втором месте по частоте находятся поражения глаз и орбиты, такие, как конъюнктивит, кератит, склерит, увеит, обструкция назолакримального тракта, окклюзия сосудов глазного дна, протрузия глазного яблока, псевдотуморозные изменения [20, 146]. Воспалительные изменения глаз, как изолированные, так и сопровождающиеся впоследствии системными проявлениями, могут быть первым признаком заболевания [116]. До трети больных могут терять зрение вследствие тяжелого поражения глаз [227]. Респираторный тракт поражается почти у всех больных. Лишь самые ограниченные формы протекают без вовлечения дыхательных путей [73]. Симптомы поражения дыхательных путей могут первоначально не сопровождаться симптомами системного воспалительного заболевания, такими, как лихорадка, слабость, артралгии, потеря веса, или признаками системного васкулита. Поражения глаз отмечаются, по некоторым данным, в 28-58% случаев [73]. В некоторых случаях могут также развиваться нейросенсорная тугоухость, поражение слюнных желез, желудочно-кишечного тракта, головокружения, пери- и миокардиты [73,99,165].
Артралгии обычно отмечаются при генерализованной фазе ГВ одновременно со слабостью и потерей веса. Лихорадка встречается часто и может быть связана как с самим заболеванием, так и с вторичным бактериальным воспалением при вовлечении в патологический процесс гайморовых пазух. Переход начальной фазы заболевания в генерализованную нередко носит фульминантный характер, о чем свидетельствуют косвенные, но угрожающие симптомы системного васкулита. Их сочетание с лабораторными признаками (ускорение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка, лейкоцитоз, тромбоцитоз) требует тщательного обследования пациента. Раннее распознавание осложнений (быстропрогрессирующего ГН, легочных кровотечений) очень важно, так как при отсутствии лечения эти осложнения представляют угрозу для жизни пациентов. Признаком васкулита мелких сосудов является симптом «красных глаз» вследствие эписклерита или склерита, кожный васкулит проявляется пурпурой или некротическими узелками, обычно располагающимися на нижних конечностях, и периферической нейропатией. Вовлечение ЦНС встречается при исследовании больших когорт с частотой до 10% случаев, у отдельных больных могут наблюдаться тяжелые поражения в виде церебрального и спинального васкулита, гранулематоза твердой мозговой оболочки и менингита [205]. Крайне редким является поражение слизистых половых путей [1(51] и мезентериальных сосудов [151].
Наиболее угрожающим проявлением поражения мелких сосудов считается вовлечение почек и легких. Пациенты с поражением почек в целом имеют худший прогноз по сравнению с теми, у кого имеется поражение только дыхательных путей [13, 170]. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) в сочетании с легочным капилляритом приводит к развитию легочно-почечного синдрома, который клинически может быть неотличим от такового при других заболеваниях (например, при синдроме Гудпасчера) и требует быстрой постановки диагноза и немедленного проведения иммуносупрессивной терапии.
Вовлечение легких отмечается у 45% больных в дебюте заболевания и достигает 87% при его дальнейшем течении. Характерными клиническими симптомами являются кашель, кровохарканье и плевриты [125]. Описаны случаи возникновения легочных гранулем, предшествовавших гранулематозному поражению верхних дыхательных путей и выявлению ANCA [148].
Какого-либо одного лабораторного признака, диагностически значимого для ГВ, нет. Помимо клинической картины, активность заболевания должна оцениваться с помощью острофазовых признаков (СОЭ, СРБ). Часто отмечается лейкоцитоз с умеренной эозинофилией, тромбоцитоз и нормохромная нормоцитарная анемия. При фульминантном течении заболевания может встречаться лейкемоидная реакция. В противоположность коллагеновым сосудистым заболеваниям, таким, как СКВ, при ГВ не бывает значительной гипергаммаглобулинемии, высоких титров антинуклеарных антител, криоглобулинемии и снижения уровня комплемента. Примерно у половины больных может присутствовать ревматоидный фактор [99].
Серомаркером ГВ являются cANCA к PR-3. cANCA выявляются у 90% больных генерализованной формой ГВ и у 55-75% в начальной фазе заболевания. В периоды ремиссии процент их выявления значительно ниже [90]. Отмечается, что у ряда больных, ANCA-негативных в дебюте заболевания, в последующем титры ANCA становятся положительными [41], в то же время ANCA могут быть положительными у больных с ограниченными формами ГВ [174]. Отмечено также, что повышение титров ANCA предшествует обострению и может определяться в среднем за 49 дней до клинических проявлений обострения. Повышение титров ANCA может помочь в дифференциальной диагностике обострений и инфекционных осложнений иммуносупрессивной терапии [114], но вместе с тем нередко встречается и несоответствие между активностью заболевания и титрами ANCA [191].
Для выявления назальных, синусоидальных, орбитальных (ретробульбарных) и мастоидальных изменений, а также для диагностики цереброваскулита с успехом применяется МРТ черепа [188]. Для выявления инфильтративных изменений в легких достаточно обычной рентгенографии [52], однако для обнаружения мелких узелков, линейных затемнений и изменений по типу «матового стекла» предпочтительна компьютерная томография [5]. Субглоточный стеноз трахеи, характерный для ГВ, может быть подтвержден при ларингоскопии, обычной рентгенографии, а также спиральной КТ [57]. При бронхоскопических исследованиях выявляются язвенный бронхит, воспалительный псевдотуморозный, воспалительный и рубцовый стеноз бронхов, диффузное воспаление и фокальные кровотечения [57,212]. Бронхоальвеолярный лаваж важен главным образом для исключения вторичных инфекций [212]. Большое значение имеет биопсия слизистой верхних дыхательных путей, особенно в ANCA-негативных случаях [143].
Вовлечение почек (протеинурия, изменения мочевого осадка, снижение почечной функции) отмечается у половины больных с впервые установленным диагнозом. В последующему 50% больных без почечных проявлений также развиваются клинические симптомы почечного повреждения [205], в целом клинические и гистологические признаки вовлечения почек имеются примерно у 80-90% пациентов с ГВ [36, 73, 113]. Поражение почек характеризуется развитием БПГН, причем протеинурия обычно не достигает нефротического уровня, отмечается микрогематурия и быстрое снижение функции почек [73, 125]. Терминальная стадия ХПН развивается у 11-32% больных [12,36,125,240].
Гистологически характерным для поражения почек при ГВ является некротизирующий гломерулонефрит с экстракапиллярной пролиферацией. Начальная фаза процесса характеризуется отеком эндотелия с инфильтрацией полиморфноядерными гранулоцитами, затем развивается фибриноидный некроз капиллярной стенки и интракапиллярные тромбозы. Формируются полулуния, что ведет к деструкции Боуменовой капсулы и развитию перигломерулярного воспаления. Нередко образуются гранулемы (псевдогранулемы). Во многих случаях происходит инфильтрация интерстиция лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками и полиморфно-ядерными лейкоцитами. Гранулемы чаще образуются в интерстиции. Иногда в мелких артериях интерстиция имеется некротизирующий васкулит, а в далеко зашедших стадиях - склероз мелких артерий. Полулуния приобретают глобальный фиброзный характер, или развивается диффузный нефросклероз. Иммунофлюоресцентные исследования, как правило, не выявляют наличия иммунных депозитов вдоль капиллярной стенки. Иногда видны депозиты IgM и СЗ, в основном в Боуменовом пространстве, но типичного гранулярного или линейного свечения не отмечается. Такие гистологические изменения описываются как «малоиммунные» [90, 138]. Слабая иммунофлюоресценция может обнаруживаться у 14-18% больных в рамках «малоиммунного» гломерулонефрита [142, 209]. Лишь изредка выявляют диффузные гранулярные гломерулярные депозиты [238]. В некоторых случаях на поздних стадиях заболевания выявляется IgA-нефропатия [22]. Очень редко отмечается интерстициальное гранулематозное воспаление [138, 140], может обнаруживаться гломерулосклероз и интерстициальный фиброз [238].
Биопсия почки важна для подтверждения БПГН, но прогностическая значимость ее противоречива. Наличие некроза клубочков, гломерулосклероза и количество полулуний не позволяют предсказать исход почечного процесса [103, 129]. Вместе с тем биопсия почки дает важную информацию для оценки активности васкулита и определения тактики лечения [12, 22].
Активность заболевания оценивается на основании индекса DEI (Desease Extent Index), основанного на классификации ELK (аббревиатура англоязычных слов «уши-легкие-почки») [61]. Поражение каждого из органов оценивается по двухбалльной шкале, максимальное значение индекса активности составляет 21 балл.
Критерии классификации васкулитов АКР не предназначены для постановки диагноза отдельным пациентам и плохо пригодны для этой цели [203]. В повседневной практике ГВ должен быть заподозрен у больных с необъяснимыми симптомами системного воспалительного заболевания (лихорадка, слабость, артралгии, потеря веса), признаками васкулита (например, проявлениями кожного васкулита) и поражением дыхательных путей как при наличии симптомов гломерулонефрита, так и в их отсутствии. В случае подозрения на ГВ необходимо уточнить наличие симптомов поражения ЛОР-органов, которые присутствуют у 90% больных, а также легочных инфильтратов, узлов и изменений мочевого осадка, поскольку, по крайней мере, у трети пациентов может иметь место бессимптомное вовлечение легких и почек. Если тест на ANCA положителен, диагноз ГВ представляется весьма вероятным. Необходимо исследовать специфичность антител. Специфичность cANCA/PR-3-ANCA достигает при ГВ 98%. Диагноз должен быть подтвержден данными биопсии, и если ранее в большинстве случаев практиковалась биопсия легких, то в настоящее время в большинстве центров проводится биопсия ЛОР-органов [102].
Микроскопический полиангиит (МПА)
МПА - системный некротизирующий васкулит, клинически и гистологически характеризующийся вовлечением мелких сосудов (капилляров, венул или артериол), протекающий без образования гранулем и ассоциированный с сегментарным некротизирующим гломерулонефритом. МПА ассоциирован с
pANCA с антимиелопероксидазной (анти-МРО) специфичностью [142], эти антитела выявляются почти у 75% пациентов [107], хотя у некоторых пациентов могут выявляться и cANCA, направленные против PR-3. Патогенез заболевания сходен с патогенезом ГВ.
Заболевание было впервые описано как особая форма узелкового полиартериита, протекающая с некротизирующим гломерулонефритом, в 1948 г. [59]. В последующем детальное изучение клинич
